如果你用过任何带"龙涎香"调的香水，大概率你就已经接触过香紫苏醇（sclareol）。这种二萜化合物是合成龙涎香香料的核心前体，在高档香水、化妆品和食品调味行业的需求一直在涨。

但问题也很直接——香紫苏醇目前几乎全靠从鼠尾草（Salvia sclarea）中提取。植物提取，则看天吃饭、占地多、效率低，远远跟不上市场胃口。微生物合成理论上是最优解。但做起来又是另一回事。

01  一个"好宿主"的烦恼

每合成1分子香紫苏醇，细胞要掏12分子乙酰辅酶A和8分子NADPH。这个代谢账单对任何微生物来说都算得上"巨款"。

选什么宿主来扛这笔账，本身就是个难题。

酿酒酵母是代谢工程的"老熟人"，工具成熟、背景清楚。但它有个改不掉的毛病——Crabtree效应。糖多了就产乙醇，碳源白白流走，用在产物上的就少了。

毕赤酵母（Pichia pastoris）听起来像是绕过了这个坑。它是Crabtree阴性酵母，给再多糖也不产乙醇，严格走呼吸代谢。更妙的是，它能在廉价甘油和甲醇里长到超高密度，是业界公认的"蛋白表达大师"。

但恰恰是这种"自律"成了新的障碍。

毕赤酵母的代谢网络异常"刚性"——大约40%-55%的碳流被锁死在磷酸戊糖途径（PPP）里，乙酰辅酶A跟TCA循环绑得死死的。你想把碳流"掰"向外源产物合成？它不答应。

过去很多研究者直接把酿酒酵母那套代谢工程策略搬过来用，效果差强人意，有时甚至反向操作。两个物种进化分岔了几亿年，调控逻辑早就不一样了。

02  三层框架，系统破局

[SynBioCon]获悉，最近，中科院大连化学物理研究所的周雍进研究员和蔡鹏研究员团队在期刊 Trends in Biotechnology 上发表了一项研究，题为 "Expanding the versatility of the protein master Pichia pastoris towards efficient biosynthesis of diterpenoid sclareol"。

团队没有零敲碎打地修修补补，而是设计了一套完整的"宿主特异性三层工程框架"——从合成途径、代谢调控、发酵工艺三个层面逐级推进，最终在1.5 L生物反应器中把香紫苏醇产量推到了27.8 g/L。这是目前所有二萜类化合物微生物合成的最高水平。

毕赤酵母长期被定位为"蛋白表达宿主"——做蛋白找它，做小分子找别人。这个刻板印象在这项研究之后需要重新审视了。事实证明，所谓的"代谢刚性"不是不可逾越的天花板，而是需要一套不同于模式物种的工程逻辑去应对。

"途径-调控-过程"三层框架的通用性也值得期待。团队已经提出，这套方法论有望推广到其他非传统酵母——比如解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）、多形汉逊酵母（Ogataea polymorpha）——它们各有各的代谢特点和工程挑战，但"宿主特异性系统工程"这个思路是可以迁移的。

当然，从实验室到工厂还有路要走。目前的技术成熟度在TRL 4-5级，大规模发酵罐中的氧气传质效率、结晶沉淀物的物理管理，都是工业化前需要解决的问题。团队未来的方向包括双相发酵系统、原位产物回收、以及通过多组学解析不同改造层次之间的定量交互。

来源：DOI：10.1016/j.tibtech.2026.04.026

即将于8月26-28日在浙江·宁波举办的#第5届合成生物与绿色生物制造大会 (简称SynBioCon 2026) 有幸邀请到周雍进研究员出席分享《一碳生物制造》方向的最新系列研究进展，欢迎行业参与交流合作！

大会将通过“5大专题论坛+1场前沿科技论坛+5大同期活动”，汇聚创新企业、科研院所与高校、产业资本、海内外机构和力量，围绕“绿色化工和新材料、海洋生物制造与创新农业、未来食品和营养健康、AI+生物制造”等热点板块深度研讨。诚邀产业链从业者参会，共探生物制造新增量！

往届 SynBioCon大会

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